Аспергиллез легких

Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА)

Бронхолегочный аллергический аспергиллез развивается в ответ на аллергены спор грибов Аспергилл (чаще всего Aspergillus fumigatus). В ряде случаев у больных развивается аллергический альвеолит. Подвержены заболеванию лица с наследственной IgE-опосредованной атопией (гиперчувствительность I типа). У них при контакте с обычными аллергенами внешней среды вырабатывается повышенное количество антител — IgE. Споры малых размеров (1 — 2 мкм) проникают в периферические отделы легкого, аллергены в данном случае вызывают аллергический альвеолит. Крупные споры (10 — 12 мкм) заселяются в проксимальных отделах бронхов, становятся причиной развития бронхолегочного аллергического аспергиллеза.

Предрасположены к заболеванию в первую очередь, больные с аллергическим ринитом, синуситом, гормонозависимой бронхиальной астмой (10 — 15% случаев), муковисцидозом (7% случаев), лица длительно применяющие глюкокортикоиды.

Патогенез. Споры грибов проникают в бронхи ингаляционным путем (при вдыхании), колонизируют слизистую оболочку и вызывают локальное воспаление. Они хорошо прорастают при температуре тела человека, их количество быстро увеличивается. Аллергены, постоянно поступающие в ткани, вызывают иммунологические повреждения и обструкцию дыхательных путей. Бронхи расширяются и заполняются густой слизью, содержащей гифы грибов. В паренхиме легких образуются гранулемы с некрозом. Альвеолы утолщаются. В биоптатах легких определяется преимущественно мононуклеарная инфильтрация с присутствием эозинофилов.

Признаки и симптомы. У больных появляются слабость, головная и боль в груди, кашель приступообразный с выделением мокроты коричневого цвета в виде слепка бронхов, одышка и кровохарканье (в 50% случаев). В легких прослушиваются сухие хрипы. Прогноз серьезный. У больных в легких развиваются тяжелые деструктивные процессы.

Диагностика. Диагностика бронхолегочного аллергического аспергиллеза основана на следующих критериях:

• наличие у больного аллергическим ринита, синусита, гормонозависимой бронхиальной астмы, муковисцидоза, факта длительного применения глюкокортикоидов;
• наличие в легочной ткани персистирующих или транзиторных инфильтратов;
• выявление бронхоэктазов при бронхоскопии;
• выявление гиф грибов в мокроте;
• положительные кожные пробы с антигеном к Aspergillus fumigatus;
• повышенное (более 500 в мм3) эозинофилов в периферической крови;
• высокий (более 1000 нг/мл) уровень общего иммуноглобулина Е;
• выявление преципитирующих антител;
• выявление специфических IgE и IgG к Aspergillus fumigatus;
• выделение культуры грибов из промывных вод бронхов и мокроты;
• наличие у больных центральных бронхоэктазов.

У больных с бронхолегочным аллергическим аспергиллезом снижается жизненная емкость легких. У 80% больных выявляются центральные, реже проксимальные мешотчатые бронхоэктазы, в которых отмечается рост грибов, что является постоянным источником антигенов. В 85% случаев выявляются легочные инфильтраты. Они часто непостоянные, локализуются в верхних отделах, одно- или двухсторонние. При прогрессировании заболевания развивается фиброз легочной ткани («сотовое легкое»).

Лечение.

1. Глюкокортикостероидные препараты: Преднизолон.
2. Противогрибковые препараты: Интраконазол, Вориконазол, Натамицин.
3. Симптоматическая терапия: бронходилятоторы, удаление густой мокроты из бронхов с помощью фибробронхоскопии.

Рис. 15. Поражение грибами аспериллами слизистой оболочки бронха.

Рис. 16. Легочные инфильтраты (фото слева) и мешотчатые бронхоэктазы (фото справа).

Заболевание аспергиллема

Аспергиллема – одна из наиболее часто встречающихся форм аспергиллеза легких, может быть потому, что по сравнению с другими формами, относительно легче диагностируется. Представляет собой гигантскую шарообразную колонию грибов, развивающуюся в полостях легких, остающихся в результате завершения другого патологического процесса.

Чаще всего она вырастает в туберкулезных кавернах, но может образоваться в полости вскрывшегося абсцесса легких и во всех врожденных и приобретенных кистах.

Как и любое другое грибковое заболевание, может быть длительное время бессимптомной и обнаружиться случайно при рентгенологическом исследовании легких по другому поводу. Но возможно и наличие признаков, позволяющих, если они оцениваются в совокупности, достоверно предположить именно аспергиллему.

Рентгенологическое исследование в большинстве случаев позволяет поставить диагноз аспергиллемы безошибочно. На снимках видна круглая тень с полоской воздуха у ее верхнего полюса в виде полумесяца или нимба (halo sign — симптом венчика или нимба), заключенная в капсулу с тонкими или толстыми стенками в зависимости от ее происхождения.

Рекомендуется при подозрении на аспергиллему сразу проводить компьютерную томографию легких, она позволяет поставить более точный диагноз.

Судьба аспергиллемы различна. Если закрывается доступ воздуха в полость в результате закупорки бронха, соединяющего полость с внешней средой, то грибной шар постепенно сморщивается, составляющие его грибы умирают, аспергиллема прекращает свое существование, потому что плесневые грибы без атмосферного воздуха жить не могут.

Образуется участок постоянного затемнения (по существу, это рубец) никак не мешающий жизни человека. Это благоприятный исход. Другой вариант развития — хроническое воспаление вокруг аспергиллемы — создает условия для опухолевого перерождения легочной ткани.

К сожалению, лекарственное лечение аспергиллемы не всегда успешно. Но и с операцией не рекомендуется спешить по двум причинам. Первая — аспергиллема растет медленно и поэтому дает возможность выбрать метод лечения.

Вторая — в мире появляются все новые эффективные противогрибковые препараты, совершенствуются методы лечения, все это уже сейчас дает надежду во многих случаях обойтись без оперативного вмешательства.

Поэтому предпочтительно продолжать наблюдение, позволяющее определить направление развития аспергиллемы и применять меры к замедлению, а иногда и полному прекращению ее роста.

Возбудитель

Возбудителями аспергиллеза являются различные аспергиллы, которые весьма широко распространены в природе. Они являются постоянными обитателями почв разного состава и разных географических зон, встречаются в воздухе лесов и полей, населенных мест и жилых помещений. Они развиваются на различных пищевых продуктах и растительных веществах, растут на стенках сырых помещений. Их называют плесенью.

Почва является местом постоянного обитания аспергиллов, отсюда они попадают в воздух, воду, на различные предметы, растения и на разных представителей животного мира.

Некоторые виды аспергилл относятся к классу сумчатых грибов, но большинство из них – к несовершенным. Вегетативное тело грибов состоит из ветвящихся в разных направлениях септированных многоклеточных нитей различного размера. Конидиеносцы состоят из ветвистых или слабоветвистых в нижней части нитей, с шаровидным вздутием – конидиальной головкой на свободном конце. На поверхности ее располагаются цилиндрические или кеглевидные клетки (стеригмы).

Характерной чертой сумчатых аспергиллов является наличие клейстокарпий. Присутствием или отсутствием их определяется систематическое положение аспергиллов.

Вегетативный мицелий аспергиллов бывает чаще бесцветным, у некоторых желтоватым, более рыхлым и пушистым в воздушной части колонии и более компактным в субстрате. Воздушный мицелий аспергиллов богат конидиеносцами, споры которых у различных видов окрашены в разные, обычно темные, тона. Клейстокарпии располагаются в субстратном мицелии, обратная сторона которого обычно имеет желтоватый цвет.

Окраска колоний аспергиллов обусловливается окраской конидий, она появляется с началом спорообразования и достигает наиболее высокой интенсивности на высоте конидиального спороношения, в зрелых и старых культурах аспергиллов.

Колонии разных аспергиллов отличаются размером и формой, компактностью мицелия, глубиной врастания в среду, а также особенностями роста по поверхности среды, на краях колонии. Все эти признаки учитываются при определении неизвестного аспергилла.

Биохимическая активность аспергиллов довольно разнообразна; ферментный комплекс у некоторых из них достаточно обширен. Они обладают протеолитическими и карболитическими ферментами, способными разлагать сложные белки и более простые азотистые соединения, как пептоны, аминокислоты, а при наличии подходящих углеводов усваивают соли аммония и нитраты.

Из углеводов аспергиллы усваивают лучше всего моно- и дисахариды, особенно глюкозу, а также полисахариды, многоатомные спирты, различные органические кислоты, а некоторые даже и клетчатку. Ряд аспергиллов разлагает жиры, воск и парафин.

Аспергиллы являются аэробами, рост их на поверхности среды всегда более мощный и интенсивный. Температурный режим их разнообразен, причем для большинства оптимум лежит между 20°С и 30°С. Оптимум кислотности также варьирует в пределах pH 5-6, а для некоторых даже pH 3,3.

Для культивирования аспергиллов используются самые разнообразные питательные среды. Общепризнанной стандартной среды для аспергиллов нет. Они хорошо растут на пивном сусле, на виноградном соке, на мясо-пептонном сахарном бульоне.

Существенное влияние на развитие грибов оказывают минеральные соли, марганец, цинк, магний, железо, медь, отчасти кобальт, никель, алюминий и редкие элементы. С ними связывают стимуляцию роста и биохимическую активность грибов, в частности накопление антибиотических субстанций.

Аспергиллам свойственна большая гибкость и приспособляемость к изменению состава питательных сред. Они могут при необходимости создать собственными силами нужные для жизни и развития вещества. Аспергиллы способны выделять необходимые им факторы роста: рибофлавин, витамин В2 и другие ростовые вещества, используя для этого целый ряд аминокислот.

Значение аспергиллов в природе большое; они являются активными участниками круговорота веществ в природе, разрушают мертвые растительные материалы, различные отходы производства и отбросы.

Среди аспергиллов имеются разновидности, выделяющие ядовитые вещества в корме, что опасно для домашних животных.

Инвазивный аспергиллез

эпидемиология

• Это крайне редко встречается среди иммунокомпетентных пациентов.
• Распространенность растет из-за увеличения числа пациентов, проходящих интенсивную химиотерапию для лечения новообразований и получения трансплантации органов.
• По оценкам, оно затрагивает 5-13% пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, 5-25% пациентов, перенесших трансплантацию органов, и 10-20% людей с лейкемией, которые проходят интенсивную химиотерапию.13
• Это также может происходить при поздней стадии СПИДа и у пациентов с хронической гранулематозной болезнью.

презентация

• Это значительно влияет на пациентов с ослабленным иммунитетом.
• Практически любой орган может быть вовлечен, но синопульмональное заболевание является наиболее распространенным.14
• Симптомы включают в себя:
  • Кашель.
  • Лихорадка.
  • Сбивчивое дыхание.
  • Плевритная боль в груди.
  • Кровохарканье (может быть характерной особенностью).
  • Заложенность носа и боль (если Aspergillus SPP. развивается синусит).
• Признаки легочной консолидации могут развиться с быстро ухудшающимся клиническим состоянием и тяжелой гипоксией.
• Грибок может распространяться гематогенно и поражать почки, мозг, сердце, селезенку, печень, щитовидную железу, желудочно-кишечный тракт, глаза и кожу. Ангиоинвазия гифов может привести к тромбозу сосудов, инфаркту тканей и коагулятивному некрозу.14

исследования

• Инвазивный аспергиллез является сложным заболеванием для диагностики, и его следует специально искать у пациентов с симптомами, которые имеют серьезный иммунодефицит.
• CXR может показать узелки, полостные поражения или легочные инфильтраты.
• КТ может показывать характерные изменения в легких, в том числе «знак гало» (помутнение, окружающее узелок или инфильтрат).14
• В мокроте, ткани легких от биопсии или жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) могут появляться характерные гифы с использованием соответствующих специальных пятен. Aspergillus SPP. также могут быть получены из этих источников.
• Существует анализ для выявления компонента клеточной стенки Aspergillus spp., называется галактоманнан.15Это может быть использовано в качестве скрининга для пациентов с высоким риском инвазивного аспергиллеза. Уровни сыворотки можно контролировать на регулярной основе. Галактоманнан также можно обнаружить в жидкости БАЛ. Сывороточный галактоманнан может быть обнаружен за несколько дней до наличия клинических признаков, аномальной рентгенограммы грудной клетки или положительного посева.
• Другой компонент грибковой клеточной стенки, B-глюкан, также может быть обнаружен в сыворотке крови и играет потенциальную роль в диагностике.14
• Методы полимеразной цепной реакции (ПЦР) также изучаются для выявления Aspergillus SPP. в крови и жидкости БАЛ.14
• Результаты могут быть отрицательными, и эмпирическая терапия часто начинается на клинических условиях у пациентов с ухудшением состояния.

управление

• Благодаря высокой заболеваемости и смертности профилактика у восприимчивых пациентов всегда лучше (см. Ниже). У пациентов после трансплантации органов ингаляционный амфотерицин может использоваться для лечения колонизации, о чем свидетельствует посев мокроты.16
• Вориконазол это лечение выбора. Позаконазол является альтернативой. Амфотерицин может быть использован, если первоначальное лечение не удается.16
• Производные эхинокандина, такие как каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин, являются эффективными агентами при лечении инвазивного легочного аспергиллеза (IPA), резистентного к стандартному лечению, или если пациент не может переносить препараты первого ряда.15
• Комбинированная противогрибковая терапия требует дальнейших исследований, чтобы подтвердить ее эффективность.14
• Лечение следует начинать, не дожидаясь подтверждения диагноза.16
• Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы иммунодепрессивных препаратов и лечении нейтропении, такой как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

Прогноз

• Инвазивный аспергиллез имеет плохую перспективу со смертностью до 90% при некоторых обстоятельствах.17
• Поражение центральной нервной системы (ЦНС) имеет 100% смертность, как и эндокардит, если его нельзя лечить хирургическим путем.
• Пациенты с иммуносупрессией могут реагировать на лечение, но склонны к рецидивам в течение будущих периодов иммуносупрессии.

осложнения

• Тяжелое кровохарканье
• Нарушение дыхания
• Распространенный аспергиллез
• Полиорганная недостаточность
• Смерть

Причины аспергиллеза

Возбудителями человеческого аспергиллеза могут являться такие разновидности плесневых грибов Aspergillus, как A. Fumigatus, A. Flavus, A. Terreus, A. Niger, A. Clavatus и A. Nidulans. Аспергиллы – это гетеротрофные и аэробные грибы, способные расти при температуре не более 50°С, а также сохраняться при замораживании или высушивании в течение длительного срока.

В окружающей среде данные грибы максимально распространены, кроме прочего, благоприятные условия для роста и размножения аспергилл имеются в кондиционерах, душевых и вентиляционных системах, старых пыльных книгах и вещах, в комнатах с сырым потолком и стенами, хранящихся долгое время пищевых продуктах, различных растениях и так далее.

Заражение данным недугом в большинстве случаев происходит ингаляционным путем, который заключается во вдыхании пылевых частиц, содержащих мицелий плесневого гриба.

Aspergillus fumigatus

В других случаях появление грибковой инфекции является возможным при инфицировании в ходе проведения инвазивных медицинских процедур, например, эндоскопической биопсии, бронхоскопии, пункции околоносовых пазух и прочих сложных врачебных вмешательств. Не исключается контактный путь получения и передачи заболевания через пораженные слизистые оболочки и кожные покровы. Кроме этого, возможно получение алиментарного инфицирования после употребления в пищу продуктов питания, содержащих аспергиллы, например, мяса.

Помимо экзогенного развития инфекции, медицине известны случаи трансплацентарного развития инфекции и аутозаражения данной болезнью при активации грибков, которые обитают на кожных покровах, слизистой оболочке зева и в дыхательных путях человека.

К факторам риска развития болезни относятся хронические заболевания дыхательной системы, иммунодефициты любого происхождения, дисбактериоз, сахарный диабет, травмы ожогового характера, прием кортикостероидов, цитостатических и антибиотических препаратов, а также факт проведения лучевой терапии. Распространены случаи развития микоза смешанной этиологии, который вызывается различными видами грибков – кандидой, аспергиллами и актиномицетами.

Aspergillus под микроскопом

Течение болезни Аспергиллез

Заражение происходит у лиц из групп риска при ингаляции конидий, а также при их попадании на раневую поверхность и с пищей. При наличии благоприятных условиях происходит колонизация слизистой бронхов Aspergilla с возможным развитием массивной их вегетации и инвазии в бронхи и легочную ткань, часто – с прорастанием сосудов, формированием воспалительных изменений и гранулем, что приводит к развитию некротизирующего воспаления, кровотечений, пневмоторакса. При инвазии плесневых грибов в ткани организма микроскопически различают разные типы тканевых реакций, а именно – серозно-десквамативную, фибринозно-гнойную, а также различные виды продуктивных реакций, вплоть до образования туберкулоидных гранулем.

Наиболее часто преморбидным фоном для развития аспергиллеза являются:

— применение системных кортикостероидных препаратов в дозе более 5 мг в сутки (при коллагенозах, включая анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, синдром Рейно), что приводит к дисфункции макрофагов и угнетению Т-лимфоцитов;

— цитостатическая химиотерапия, приводящая к нейтропении в крови (менее 0,5х109) (при онкогематологических заболеваниях, трансплантации органов);

— длительный агранулоцитоз при лейкозах, апластическая анемия, хронический гранулематоз и др.;

— дисфункция гранулоцитов (хроническая гранулематозная болезнь, синдром Чедиак-Хигаши и др.);

— сахарный диабет;

— уменьшение клиренса грибковых спор при заболеваниях легких: хроническая обструктивная болезнь легких, муковисцидоз, бронхоэктазы и кисты легкого, нарушения легочной архитектоники (кистозная гипоплазия легкого, легочный фиброз), туберкулез, саркоидоз, гранулематозные болезни легких, состояния после резекции легкого и др.;

— хронический перитонеальный диализ (с развитием перитонита и последующей диссеминацией в другие органы);

— ожоговые раны, оперативные вмешательства, травмы;

— постановка венозных катетеров (с возможной местной контаминацией кожи), самоклеющихся повязок в области постановки катетеров;

— алкоголизм с нарушением функции печени;

— кахексия и тяжелые хронические заболевания;

— злокачественные новообразования;

— интенсивная и длительная антибиотикотерапия;

— ВИЧ-инфицирование и СПИД;

— сочетание этих факторов.

Обобщая все состояния, при которых определяются и/или играют роль аспергиллы, можно выделить носительство/колонизацию, инвазию и аллергическое состояние, при этом микосенсибилизация и аллергия могут приобретать доминирующий самостоятельный характер. Для пациентов с дефектами иммунной системы аспергиллезное носительство/колонизация очень опасны и легко могут перейти в инвазию и диссеминацию.

К группе риска развития микогенной аллергии относят лиц с бронхиальной астмой, хроническим бронхитом, особенно среди людей, связанных с грибами по роду профессиональной деятельности (птицеводов, животноводов, рабочих микробиологических предприятий, работников аптек, библиотек, сборщиков грибов и др.).

Диагностические мероприятия

В диагностике любой формы аспергиллеза большое значение имеет анамнез жизни. Врачей интересует профессия больного, его образ жизни, наличие сопутствующей патологии со стороны легких и иммунодефицита. После подробного опроса пациента относительно времени появления и степени выраженности симптомов переходят к тщательному физикальному осмотру.

Лабораторная диагностика проводится путем исследования мокроты, отделяемого носа и зева, налета с миндалины, соскоба с кожи, выделений из уха, фекалий, крови.

1. Микроскопия — изучение под микроскопом мазков, окрашенных серебром по Гомори-Гроккоту. При этом стенки грибов приобретают темно-серый цвет.
2. Культуральное исследование биоматериала — посев на специальные питательные среды, инкубация в термостате, изучение характера роста аспергилл.
3. ПЦР — обнаружение генетического материала грибов в исследуемом образце.
4. Серология — постановка реакций с кровью больного с целью выявления антител к возбудителю аспергиллеза.
5. Гемограмма — признаки воспаления и аллергизации организма.
6. Иммунограмма – повышение иммуноглобулина Е в крови.

Инструментальные методы диагностики аспергиллезной инфекции:

• Рентгенография легких — характерен «симптом ореола», представляющий собой перифокальный отек и пропитывание кровью легочной ткани, расположенной вокруг очага воспаления, а также «симптом серпа», отображающий некротические изменения в толще инфильтрата;

• КТ легких позволяет оценить их состояние и выявить имеющиеся заболевания органов дыхания;

• МРТ легких очень точно определяет локализацию патологического процесса, особенно новообразования, а также выявляет малейшие изменения в работе и структуре бронхолегочного аппарата;
• Бронхоскопия с забором мокроты и взятием биопсии для последующего гистологического исследования биоптата;
• Спирометрия — определение жизненной емкости легких.

С учетом результатов лабораторных и инструментальных исследований врач ставит диагноз и при необходимости проводит дифференциальную диагностику.

Методы диагностики аспергиллёза

При общем осмотре больного врач определяет симптоматику, похожую на аспергиллёз. При поражении лёгких (что наблюдается чаще всего) первой проявляется лёгочная симптоматика: кашель, а самое главное – в лёгких формируются похожие на опухоли образования – аспергилломы.

Аспергилломы – похожие на опухоль образования, состоящие из тесно переплетённых грибов. На фото образования аспергиллеза выглядят, как опухоль. Поэтому основными методами диагностики аспергилеза, позволяющими точно выставить диагноз, являются инструментальные методы диагностики: рентгенография и биопсия, бронхоскопия и компьютерная томография, исследование мокроты (в ней обнаруживаются грибы – аспергилломы).

Такие кровотечения с трудом поддаются терапии и требуют срочного хирургического вмешательства вплоть до резекции лёгких. При этом оперативное вмешательство на фоне ослабленного организма и наличия агрессивной формы грибов также не гарантирует положительный результат!

Препараты для лечения аспергиллеза

Терапия заключается в снятии лихорадки, восстановлении иммунной системы, развитии положительной динамики в клинико-рентгенологическом аспекте. Эффект от лечения может наступить от недели до года.

Традиционно при аспергиллезе назначают препараты йода:

• Йод витрум
• Йодбаланс
• Йодомарин

Антибиотики с противогрибковой активностью:

• Вориконазол
• Амфотерицин В

Препараты второго ряда:

• Итраконазол
• Каспофунгин
• преднизолон
• Итраконазол

При поражении аспергилезом мозга:

Флуцитозин

Витамины С, Е, А, общеукрепляющие препараты. Дозировка и курс лечения устанавливается врачом.

Лечение всех типов заболевания сложное и трудоёмкое. При небольшой эффективности антибактериальных препаратов и химиотерапии в современной медицине прибегают к хирургическим методам. Резекция поражённых органов даёт благоприятный прогноз на выздоровление без последствий для здоровья.

Помните, что опасность заражения здорового человека этой болезнью ничтожна мала! Соблюдайте правила безопасности на специфических производствах и будьте здоровы!

Аспергиллез и иммунитет, взаимосвязь на видео: