Взаимодействие лекарственных средств

Эпидемиология и клиническое значение

Частота лекарственного взаимодействия напрямую связана с количеством используемых лекарств, т. е. полипрагмазией. Чем больше лекарств принимает пациент, тем выше риск клинически значимых лекарственных взаимодействий, включая побочные эффекты. 

Связь между количеством используемых лекарств и частотой взаимодействий между ними выражается в виде факториала (обозначается символом «!»). Например, если пациент принимает 5 препаратов, то теоретически возможное количество вариантов взаимодействия лекарств равно 5!, То есть 1x2x3x4x5 = 120. С другой стороны, многие теоретически возможные лекарственные взаимодействия не имеют большого клинического значения. Частота значительных лекарственных взаимодействий варьируется на несколько процентов.

В группу самого высокого риска входят пожилые пациенты, которые обычно страдают различными заболеваниями и принимают множество лекарств (в том числе безрецептурных) и пищевых добавок. Ученые рассчитали, что на каждого такого больного приходится в среднем 7 лекарственных препаратов. Наиболее частые патологии, требующие лечения у пожилых людей, артериальная гипертензия, дислипидемия и диабет. Сердечно-сосудистые препараты используются более чем у 80% обследованных пациентов.

Пожилая пациентка принимает множество лекарств

В возрасте 46–50 лет до 74% пациентов принимают 3 или более препаратов. Среди всех причин госпитализации, госпитализация из-за лекарственного взаимодействия колеблется от 2 до 7%.

Помимо количества используемых лекарств, возраста пациента и заболевания (особенно печени и почек) факторы риска взаимодействия включают конкретные группы лекарств, например, комбинацию ингибиторов АПФ и НПВП, фармакогенетические причины и так далее.

Тиреоидные гормоны и ингибиторы протонной помпы

Заместительная терапия тиреоидными гормонами назначается огромному количеству пациентов. Некоторые часто применяемые препараты, в том числе, ингибиторы протонной помпы (ИПП), статины, препараты железа, кальция, магния, ралоксифен и эстрогены могут нарушать всасывание тиреоидных гормонов, что приводит к развитию гипотиреоза у тех пациентов, чье состояние ранее хорошо контролировалось подобранной дозой тиреиодных гормонов. 

 Эстрогены также обладают связывающим действием и требуют повышения дозы тиреиодных гормонов.

Взаимодействие между левотироксином и омепразолом у пациентов с состояниями, сопровождающимися нарушениями секреции соляной кислоты в желудке, требуют повышения дозы принимаемого перорально тироксина, что позволяет предположить, что для эффективного всасывания тироксина при пероральном приеме требуется нормальная секреция соляной кислоты. Пациентам с гипотиреозом, у которых на фоне левотироксина было достигнуто эутиреоидное состояние, после начала приема ИПП может потребоваться проверка состояния функции щитовидной железы, особенно при появлении симптомов гипотиреоза.  Лицам с нарушенной секрецией желудочного сока для поддержания уровней тиреотропного гормона в нормальных пределах также может требоваться повышение дозы левотироксина.

Инструкция по применению левотироксина не рекомендует его одновременное назначение с антацидами из-за связывающего действия содержащихся в антацидах кальция или магния. Если их одновременное применение необходимо, прием этих препаратов должен разделяться 4-часовым перерывом.

Общие принципы лекарственного взаимодействия

Как правило, препараты быстрее действуют и имеют более высокую максимальную концентрацию в крови натощак, чем при приеме во время или после еды. Это может иметь клинические последствия. Допустим, основной побочный эффект доксазозина (ортостатическая гипотензия) встречается реже и менее выражен, если принимать его после еды.

Пища обычно замедляет, а иногда продлевает действие лекарств. С другой стороны, еда обычно не влияет на биодоступность лекарств. Однако из этого правила есть много исключений. Например, жирная пища увеличивает биодоступность (доступность) липофильных бета-блокаторов, а также антагонистов кальция. Рацион, богатый растительной клетчаткой, может снизить усвоение и клиническую эффективность некоторых статинов (например, розувастатина). И наоборот, пища увеличивает абсорбцию и уровень ловастатина в крови.

Важно, чтобы лекарство всегда использовалось в одних и тех же условиях. Лучше всего следовать инструкциям производителя (они представлены как в информационном буклете для пациента, так и в сводке характеристик продукта). . Лучше всего запивать лекарство водой

Не рекомендуется запивать препарат фруктовыми или овощными соками. Фруктовый сок, особенно грейпфрутовый, может подавлять ферменты печени или кишечной стенки, которые метаболизируют различные лекарства. Из-за своего ингибирующего действия на фермент CYP3A4, который метаболизируется относительно большим количеством лекарств, грейпфрутовый сок значительно увеличивает, например, уровень амиодарона в крови и его токсичность. Стакана (200-300 мл) грейпфрутового сока хватит на 24 часа или даже дольше. 

Лучше всего запивать лекарство водой. Не рекомендуется запивать препарат фруктовыми или овощными соками. Фруктовый сок, особенно грейпфрутовый, может подавлять ферменты печени или кишечной стенки, которые метаболизируют различные лекарства. Из-за своего ингибирующего действия на фермент CYP3A4, который метаболизируется относительно большим количеством лекарств, грейпфрутовый сок значительно увеличивает, например, уровень амиодарона в крови и его токсичность. Стакана (200-300 мл) грейпфрутового сока хватит на 24 часа или даже дольше. 

Необходимо запивать лекарство водой

Аналогичный, хотя и более слабый эффект, имеют апельсиновый и клюквенный сок. Такие же эффекты также дают грейпфрут или апельсин. Наиболее сильный эффект от указанных соков проявляется после их употребления в течение 4 часов перед приемом препарата.

С другой стороны, грейпфрутовый сок может снизить абсорбцию, концентрацию в плазме и терапевтические эффекты сопутствующих лекарств. В основном это касается лекарств, для транспорта которых важны транспортеры (переносчики) Р-гликопротеина или ОАТФ (полипептид, переносящий органические анионы). Из-за своего ингибирующего действия на эти носители сок грейпфрута снижает, например, биодоступность атенололола. 

Также не рекомендуется запивать лекарство молоком. Соли кальция в молоке и продуктах из него (йогурт, сыр и т. д.) могут сочетать в себе некоторые антибиотики тетрациклинового ряда, а также ципрофлоксацин, уменьшая их попадание в кровоток.

Алкоголь (этанол) подавляет ферменты печени во время фазы острой интоксикации, что приводит к более медленной инактивации многих лекарств и, следовательно, к более сильному действию. Из-за фармакодинамических взаимодействий алкоголь значительно усиливает действие практически всех депрессантов ЦНС.

С другой стороны, длительное и регулярное употребление алкоголя вызывает индукцию ферментов. В результате многие лекарства у людей с хроническим алкоголизмом могут быть менее эффективными.

Фармакодинамические взаимодействия

Фармакодинамический эффект лекарственного средства – это воздействие на соответствующие рецепторы и связанный с ним терапевтический эффект.

Фармакодинамические взаимодействия – это взаимодействия между лекарственными средствами, которые действуют синергетически или антагонистически на определенные рецепторы или физиологические системы.

Учитывая основы фармакологии, фармакодинамические взаимодействия обычно можно предсказать. Кроме того, если это взаимодействие происходит с одним лекарством из определенного класса лекарств, оно с большей вероятностью будет происходить с другими лекарствами того же класса. Например, если антигипертензивные препараты действуют на разные рецепторы или имеют разные механизмы действия, их влияние на артериальное кровяное давление будет синергетическим. «Классическим» примером является комбинация ингибиторов АПФ с блокаторами кальциевых каналов.

Примером антагонистического фармакодинамического взаимодействия является прием препаратов витамина К в случае передозировки варфарина.

Механизмы взаимодействия лекарств

Различают следующие
механизмы взаимодействия лекарств:

• Фармацевтическое
  взаимодействие – вид взаимодействия,
  связанный с физико-химической реакцией
  между лекарственными средствами в
  процессе изготовления лекарственного
  препарата, еще до введения этих средств
  в организм человека. Например, допамин
  нельзя вводить в инфузионную систему,
  которая содержит щелочные растворы
  (гидрокарбонат натрия, раствор Рингера),
  т.к. при этом он подвергается преципитации.

• Фармакологическое
  взаимодействие – взаимодействие
  лекарств, которое проявляется только
  в организме человека после их совместного
  применения. По своей природе
  фармакологическое взаимодействие
  подразделяют на фармакокинетическое
  и фармакодинамическое.

Фармакокинетическое
взаимодействие связано с изменениями
фармакокинетики взаимодействующих
веществ. Данный вид взаимодействия
может быть связан с изменением фазы
абсорбции, распределения, метаболизма
или элиминации лекарств.

Взаимодействие
в фазе абсорбцииможет быть обусловлено
способностью одного лекарства связывать
другое с образованием неактивного
комплекса. Например, активированный
уголь, холестирамин, сукральфат способны
адсорбировать другие лекарства и
замедлять их всасывание. Данный вид
взаимодействия наблюдается в том случае,
если одно из лекарственных средств
снижает моторику ЖКТ и замедляет
эвакуацию лекарства из желудка. Например,
совместное применение атропина с другими
лекарствами приводит к снижению скорости
их всасывания, т.к. атропин замедляет
опорожнение желудка.

Взаимодействие
в фазе распределения.Может быть
связано с вытеснением одного лекарственного
средства из связи с белком под влиянием
других лекарств. Данная ситуация уже
обсуждалась выше в разделе, посвященном
фармакокинетике лекарственных средств.
Результатом вытеснения из связи с белком
одного лекарства другим будет возрастание
свободной (активной) фракции первого
лекарства в крови. При этом легко может
возникнуть ситуация, когда уровень
свободной фракции лекарства превысит
токсический порог. Например, нестероидные
противосовпалительные средства
(ацетилсалициловая кислота, индометацин)
могут вытеснять противоопухолевое
средство метотрексат из связи с белком
и одновременно понижать скорость его
почечной экскреции. В результате у
пациента может развиться интоксикация
метотрексатом даже при использовании
стандартных терапевтических доз.

Взаимодействие
в фазе метаболизма.Проявляется в том
случае, если одно из лекарственных
средств выступает в роли индуктора или
ингибитора ферментов метаболизма
другого лекарства. В случае использования
индукторов метаболизма эффект этого
лекарства будет ослабляться, а в случае
ингибиторов – усиливаться. Например,
антибиотик рифампицин индуцирует
ферменты метаболизма стероидных
гормонов, поэтому контрацепция при
помощи гормональных лекарственных
препаратов в обычных дозах может быть
несостоятельной у пациенток, которые
его принимают.

Взаимодействие
в фазе экскреции.Данный вид
взаимодействия связан прежде всего с
влиянием лекарственных средств на
процесс образования мочи или системы
активной секреции лекарств в мочу или
желчь. Наиболее показателен пример
взаимодействия мочегонного средства
фуросемида с другими лекарственными
средствами. Фуросемид усиливает процессы
образования мочи, поэтому он ускоряет
элиминацию других лекарств и значительно
сокращает продолжительность их действия.
Единственным исключением является
литий, выведение которого при назначении
фуросемида резко понижается. Поэтому,
если обычно на фоне фуросемида дозу
других лекарственных средств несколько
повышают, доза солей лития должна быть
снижена.

Фармакодинамическое
взаимодействие – это взаимодействие
лекарств, связанное с изменением
фармакодинамики одного из них, под
влиянием другого. Как правило,
фармакодинамическое взаимодействие
реализуется на уровне рецепторов,
ферментов и других биологических
субстратов действия лекарств. Например,
под влиянием тиреоидных гормонов
усиливается синтез -адренорецепторов
в миокарде и усиливается влияние
адреналина на миокард.

Данные механизмы
взаимодействия лекарств обеспечивают
фактически все его виды, рассмотренные
выше – как позитивные, так и негативные
в клиническом плане.

Влияние курения на лекарственные взаимодействия

Полициклические ароматические углеводороды (но не никотин) в сигаретном дыме индуцируют ферменты семейства цитохрома P-450 CYP1A2 и CYP2B6. Последние метаболизируют некоторые антидепрессанты (например, флувоксамин, бупропион) и антипсихотические средства (клозапин, оланзапин). Это взаимодействие актуально, потому что около двух третей пациентов с депрессией и другими психическими заболеваниями курят. Из-за фармакокинетических взаимодействий действие этих препаратов на курильщиков ослабевает.

Влияние курения на лекарственные взаимодействия

В свою очередь, за годы курения активность ферментов (в первую очередь CYP1A2) снижается и постепенно возвращается к исходному уровню. Следовательно, лекарство, которое принимает пациент, через некоторое время может начать действовать сильнее.

Курильщикам и пациентам с психическими заболеваниями необходимо контролировать терапевтический эффект антидепрессантов и нейролептиков. Чтобы избежать описанного взаимодействия, рекомендуется вводить курильщикам невзаимодействующие антидепрессанты, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Важно: Лекарственные взаимодействия обычно происходят, когда к схеме лечения добавляется новый препарат или когда лечение одним из препаратов прекращается. Наиболее значительные взаимодействия происходят из-за лекарственного ингибирования или индукции ферментов семейства цитохрома Р-450 (или других), а также носителей (Р-гликопротеин, ОАТФ и т

д.).

Ключевую роль во взаимодействии лекарств играют фармакогенетические факторы: скорость биотрансформации лекарств в организме, активность метаболизаторов, наличие ферментов и т. д.

Кларитромицин и блокаторы кальциевых каналов

Одновременное назначение кларитромицина с вазодилатирующими блокаторами кальциевых каналов, такими как амлодипин и фелодипин, может привести к гипотензии и острой почечной недостаточности. Кларитромицин влияет на активность нифедипина за счет подавления его метаболизма с помощью CYP3A4, что приводит к артериальной гипотензии – серьезному, но часто недооцениваемому риску. При одновременном назначении с антагонистами кальция этот риск может возникать и у других макролидов, в том числе и эритромицина. Азитромицин не ингибирует CYP3A4 и, таким образом, является предпочтительным выбором при необходимости назначения макролидного антибиотика пациенту, который принимает антагонист кальция.

Потенциально серьезные лекарственные взаимодействия могут возникать и в тех случаях, когда кларитромицин принимается одновременно со статинами (особенно, с симвастатином или ловастатином) или с колхицином. Одновременный прием кларитромицина и глипизида или глибурида также может приводить к гипогликемии. В общей сложности для кларитромицина были описаны 82 варианта значимых лекарственных взаимодействий.

Взаимодействие между пищевыми ингредиентами и лекарствами

Знание правил взаимодействия продуктов питания и лекарств и осознание их важности являются необходимыми условиями для эффективности и безопасности терапии. Некоторые препараты действуют должным образом в зависимости от времени, в которое они принимаются по отношению к еде. . Это связано с тем, что пищевые ингредиенты – белок, жиры, клетчатка, флавоноиды, фуранокумарины, минералы, витамины, кофеин, тирамин и другие, могут увеличивать или уменьшать абсорбцию, метаболизм и выведение лекарств из организма

Иногда также наблюдается синергетический эффект лекарственного средства и пищевых компонентов и, следовательно, эффективность лекарственного средства может быть увеличена, или антагонистический эффект пищевого компонента и лекарственного средства

Это связано с тем, что пищевые ингредиенты – белок, жиры, клетчатка, флавоноиды, фуранокумарины, минералы, витамины, кофеин, тирамин и другие, могут увеличивать или уменьшать абсорбцию, метаболизм и выведение лекарств из организма. Иногда также наблюдается синергетический эффект лекарственного средства и пищевых компонентов и, следовательно, эффективность лекарственного средства может быть увеличена, или антагонистический эффект пищевого компонента и лекарственного средства.

Прием некоторых лекарств без учета рекомендаций по приему пищи может привести к взаимодействию между пищевыми ингредиентами и лекарствами, что сделает терапию неэффективной, например, в результате снижения всасывания лекарств, или окажет неблагоприятное воздействие на здоровье. С другой стороны, некоторые лекарства, принимаемые натощак, вопреки рекомендациям, могут значительно повысить риск диспепсических симптомов, возникающих в результате раздражения слизистой оболочки желудка, поскольку препарат не принимают во время еды, как рекомендовано производителем.

Взаимодействие между пищевыми ингредиентами и лекарствами

При некоторых состояниях, таких как диабет 2 типа и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рекомендуемый интервал между приемами пищи в основном обусловлен специфическими механизмами медикаментозного лечения. Некоторые пероральные гипогликемические препараты следует принимать за 15–30 минут до еды. Если принять лекарство раньше (более чем за 30 минут до еды), существует риск гипогликемии, а менее чем за 15 минут до или во время еды – преходящей гипергликемии. 

С другой стороны, если прокинетики при рефлюксной болезни не принимаются в соответствии с рекомендациями, например, за несколько минут до еды, такие симптомы, как изжога или ощущение распирания в эпигастрии, невозможно будет предотвратить. Эти препараты следует принимать примерно за 15-30 минут до еды.

Антикоагулянты

Антагонисты витамина К (варфарин, аценокумарол). При приеме антикоагулянтов, таких как варфарин и  аценокумарол, избегайте употребления большого количества продуктов, богатых витамином К, и пищевых добавок, содержащих этот витамин.

Употребление большого количества зеленых овощей и других продуктов с высоким содержанием витамина К (капуста, брюссельская капуста, зеленый салат, кольраби, спаржа, шпинат, авокадо и продукты из него, чечевица, цветная капуста, брокколи, соевые бобы, овсянка, отруби, печень) увеличивает концентрацию этого витамин в крови. В результате взаимодействия витамина К и препаратов из этой группы снижается эффективность лечения и повышается риск образования тромбов. 

Рацион пациентов, принимающих антикоагулянты, должен содержать постоянное относительно небольшое количество витамина К.

Высокие дозы витамина Е (> 400 МЕ) могут продлить время свертывания крови и увеличить риск кровотечения. 

Препараты, содержащие растительные ингредиенты, например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum) или шалфей (Salvia miltiorrhiza), могут усиливать действие антикоагулянтов, тогда как другие травяные препараты, например, женьшень или зверобой, в свою очередь, могут снижать их активность.

Совместный прием разных препаратов.

Вы были у врача и в ваших руках оказалось несколько рецептов? Не начинайте принимать все препараты сразу. Оказывается, сложные взаимоотношения бывают не только у нас — людей, но и у лекарств… Совместный прием разных препаратов может вызвать крайне нежелательные реакции со стороны организма. По статистике, примерно 7% побочных эффектов от лекарств происходит из-за их взаимодействия между собой или с продуктами питания. Одновременный прием двух средств без учета их взаимосвязи в 2-3% случаев способствует нежелательному результату. Если же вам назначено пять препаратов, риск возникновения побочных эффектов достигает 50%.

Взаимодействие лекарственных веществ

Рассматривая совместимость лекарственных препаратов, необходимо отметить, что их компоненты взаимодействуют не только между собой. После поступления в желудочно-кишечный тракт лекарственные вещества взаимодействуют с содержимым желудка. Компоненты пищи по-разному могут воздействовать на препарат – как усиливая, ускоряя его действие, так и тормозя его. Взаимодействие лекарственных средств всегда должно учитываться при комплексном лечении.

Взаимодействие лекарственных средств с пищей

Под влиянием углеводов, жиров и белков действие медикаментов может усиливаться или уменьшаться. Взаимодействие лекарственных препаратов с пищей длительное время изучается фармацевтами, задача которых – усилить и ускорить терапевтический эффект от приема лекарств. Так, пища, богатая жирами, снижает эффективность противоглистных средств, а также производных нитрофурана, сульфаниламидов, при этом повышая действие жирорастворимых витаминов, антикоагулянтов. Среди других особенностей влияния пищи на действие лекарств можно выделить:

• углеводы – снижая перистальтику ЖКТ, нарушают скорость всасывания антибиотиков: макролидов, цефалоспоринов, сульфаниламидов;
• молочные продукты, орехи, пшеница – ограничивают всасывание препаратов, содержащих железо;
• молоко – снижает всасывание антибиотиков, группы цефалоспоринов и пенициллинов.

Взаимодействие лекарств и алкоголя

В большинстве случаев такое сочетание является недопустимым. Прием алкогольных напитков категорически запрещен при лечении нарушений нервной системы, когда пациент принимает седативные и снотворные препараты. Взаимодействие лекарств с алкоголем в таком случае может привести к летальному исходу. При приеме антигистаминных средств недопустимо употреблять алкоголь, так как возможно угнетение центральной нервной системы.

В случае с другими лекарствами нужно придерживаться следующих правил:

1. Нельзя употреблять спиртное за 2-3 часа до приема лекарства и столько же после приема таблетки.
2. Не стоит запивать лекарства спиртосодержащими напитками.

Примеры взаимодействия пищевых ингредиентов и лекарств

Нитраты

• Нитроглицерин – сосудорасширяющее средство. Во время лечения нитроглицерином следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может вызвать синергетический вазодилатирующий эффект и, как следствие, опасное падение артериального давления.
• Антагонисты Β-адренорецепторов – препараты с сосудорасширяющим и гипотензивным действием. Прием пищи увеличивает биодоступность таких лекарств, как атенолол, метопролол и  пропранолол в форме быстрого высвобождения, но не влияет на биодоступность лекарственного средства с контролируемым высвобождением. Во время лечения следует избегать употребления алкоголя. Лекарства могут усилить негативное влияние алкоголя на рефлексы и координацию движений.
• Сердечные гликозиды – препараты наперстянки, применяемые для лечения сердечной недостаточности. Пищевые волокна (например, отруби, овсянка) снижают всасывание дигоксина из желудочно-кишечного тракта. В результате такого взаимодействия терапевтический эффект либо не достигается, либо он ослабляется в результате снижения концентрации препарата в крови.

Во время лечения дигоксином следует избегать употребления солодки. Солодка (глицирризин, содержащийся, например, в конфетах и ​​отхаркивающих средствах) увеличивает выведение калия. Гипокалиемия (снижение уровня калия в крови) усиливает токсическое действие гликозидов наперстянки на сердечную мышцу.

Снизить эффективность дигоксина могут настойка или чай зверобоя, одной из самых популярных трав, часто используемых для снятия стресса или для улучшения сна.

Чай из зверобоя

Разделение препаратов по типу действия

Как правило, чистые бактерицидные (уничтожающие возбудителя) и бактериостатические средства (подавляющие рост и размножение представителей патогенной флоры) не сочетают между собой. Это объясняется, в первую очередь, их механизмом действия. Бактерицидные препараты максимально эффективно действуют на организмы в стадии роста и размножения, поэтому применение бактериостатиков может стать причиной развития лекарственной устойчивости.

Важно понимать, что такое разделение по типу действия на бактерии не является абсолютным, и разные АБП могут давать различный эффект в зависимости от назначенной дозы. Например, увеличение суточной дозы или длительности применения бактериостатического средства, приводит к его бактерицидному действию

Например, увеличение суточной дозы или длительности применения бактериостатического средства, приводит к его бактерицидному действию.

Также, возможна избирательность действия на определённые возбудители. Будучи бактерицидными антибиотиками, пенициллины дают бактериостатический эффект против энтерококков.

Таблица совместимости антибиотиков по типу действия

Сочетание антибиотиков между собой с учётом дозировки и типа действия на флору позволяет расширить спектр действия и увеличить эффективность проводимой терапии. Например, с целью предупреждения антибактериальной резистентности у синегнойной палочки возможно комбинирование антисинегнойных цефалоспоринов и карбапенемов, либо аминогликозидов с фторхинолонами.

1. Рациональные комбинации антибиотиков для лечения энтерококков: дополнение пенициллинов аминогликозидами или применение триметоприма, в сочетании с сульфаметоксазолом.
2. Расширенным спектром действия обладает комбинированный препарат второго поколения: Цифран СТ, сочетающий Ципрофлоксацин и Тинидазол.
3. Эффективно сочетание цефалоспоринов и метронидазола. Тетрациклины комбинируют с гентамицином, для усиления действия на внутриклеточные возбудители.
4. Аминогликозиды комбинируют с рифампицином, для усиления действия на серрации (часто рецидивирующие заболевания верхних дыхательных путей). Также комбинируются с цефалоспоринами, для повышения эффективности в отношении энтеробактерий.