Дпп-4 ингибиторы: сравнительный анализ препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа

Введение

Известно, что основным фактором развития осложнений сахарного диабета 2 типа (СД2), в первую очередь макроваскулярных нарушений, является хроническая гипергликемия. Среди больных СД2 по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена выше частота развития инфаркта миокарда (9,8 против 1,8 %), ишемической болезни сердца (ИБС; 9,1 против 2,1 %) и инсульта (6,6 против 1,8 %), а заболеваемость сердечной недостаточностью на 1000 пациентолет увеличивается с 2,3 при значениях гликированного гемоглобина (HbA1c) < 6 % до 11,9 при HbA1c ≥ 10 % . Подобная ситуация наблюдается и в отношении микроваскулярных осложнений. Так, частота микроальбуминурии у пациентов с СД2 составляет 27,8 % по сравнению с 6,1 % у лиц с нормальными значениями гликемии . Кроме того, СД2 ассоциируется с повышенным риском переломов .

Поэтому основной задачей лечения СД2 является достижение оптимального гликемического контроля, что значительно снижает риск развития тяжелых осложнений, обусловленных хронической гипергликемией

Важность гликемического контроля была доказана в крупном проспективном исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), включившем 3642 пациента с впервые выявленным СД2, которое продемонстрировало, что снижение уровня HbA1c на 1 % приводит к уменьшению на 21 % риска любых связанных с СД2 осложнений, в т. ч

инфаркта миокарда – на 14 % и микроваскулярных осложнений – на 37 % (р

Современный подход к терапии СД2 подразумевает индивидуальный выбор целей терапии и предполагает учет не только сахароснижающей эффективности, но и безопасности фармакотерапии с точки зрения развития таких нежелательных явлений, как гипогликемия и увеличение массы тела (МТ), возможность ее применения при наличии сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), нарушения функции почек и печени . Каждый существующий класс пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) имеет свои преимущества и недостатки. Метформин является препаратом выбора для стартовой терапии, к его безусловным преимуществам относятся доказанная эффективность, снижение МТ на фоне его приема, низкий риск гипогликемии, в целом низкая частота возникновения побочных эффектов. Однако его при­менение ограничено среди пациентов с нарушением функции печени и хрони­ческой болезнью почек (ХБП) при ско­рости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин . Кроме того, титра­ция дозы метформина до максимально переносимой может сопровождаться появлением нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта . Производные сульфо­нилмочевины (ПСМ) характеризуются быстрым и эффективным достижени­ем гликемического контроля, однако их применение связано с увеличением МТ и высоким риском гипогликемии . Назначение тиазолидиндионов снижает инсулинорезистентность, но на фоне их приема могут наблюдаться отеки и увеличение МТ, а также воз­растают риск переломов, вероятность развития сердечной недостаточности и, возможно, инфаркта миокарда. Кроме того, тиазолидиндионы не рекоменду­ются пациентам с нарушением функ­ции печени (при увеличении печеноч­ных трансаминаз более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нор­мальных значений) .

Таким образом, современная фар­макотерапия СД2 должна обеспечи­вать баланс между эффективностью и безопасностью. Такой баланс может быть достигнут при применении пре­парата нового класса – саксаглипти­на, действие которого основано на инкретиновом эффекте. В клиниче­ских исследованиях саксаглиптин про­демонстрировал не только эффектив­ность в отношении снижения уровня гликемии (как в монотерапии, так и в комбинации с другими ПССП), но и низкий риск развития гипогликемии, отсутствие увеличения риска развития ССЗ, нейтральное влияние на массу тела, возможность применения при нарушениях функции печени и почек.

Инкретины и лечение сахарного диабета 2 типа

Для начала я расскажу вам, что представляют собой сами инкретины, как их еще называют кратко. Инкретины – это гормоны, которые вырабатываются в желудочно-кишечном тракте в ответ на прием пищи, повышающие уровень инсулина в крови. К инкретинам относят  два гормона – глюкогоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюказозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Рецепторы к ГИП находятся на бета-клетках поджелудочной железы, а рецепторы к ГПП-1 находятся в различных органах, поэтому кроме стимулирования выработки инсулина, активация рецепторов к ГПП-1 ведет к появлению других эффектов этого гормона.

Вот те эффекты, которые появляются в результате работы ГПП-1:

• Стимуляция выработки инсулина бета-клетками поджелудочной железы.
• Подавление выработки глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы.
• Замедление опорожнения желудка.
• Снижение аппетита и повышение чувства сытости.
• Положительное влияние на сердечно-сосудистую и центральную нервную системы.

Повышение синтеза и выработки инсулина ГПП-1 – процесс глюкозозависимый. Это означает, что гормон активируется и оказывает свое действие только при высокои уровне глюкозы в крови, а как только глюкоза снижается до нормальных цифр (около 4,5 ммоль/л), стимуляция секреции инсулина прекращается

Это очень важно, поскольку именно этот  механизм защищает организм от гипогликемических реакций

Если с первым и ведущим эффектом все ясно: инсулина больше – глюкозы меньше, то со вторым вам, вероятно, будет сложнее разобраться. Глюкагон – это гормон поджелудочной железы, вырабатываемый альфа-клетками. Этот гормон является абсолютной противоположностью инсулина. Глюкагон повышает уровень глюкозы в крови путем высвобождения ее из печени. Не забывайте, что в нашем организме в печени и в мышцах имеются большие запасы глюкозы как источника энергии, которые находятся в виде гликогена. Снижая выработку глюкагона, инкретины не только уменьшают высвобождение глюкозы из печени, но и тем самым опять же увеличивают синтез инсулина.

В чем положительный эффект снижения опорожнения желудка в плане лечения сахарного диабета? Дело в том, что основная часть глюкозы  пищи всасывается из тонкого кишечника. Поэтому если пища будет поступать в кишечник малыми порциями, то сахар в крови будет повышаться медленнее и без резких скачков, что тоже является большим плюсом. Тем самым решается вопрос о повышении глюкозы после еды (постпрандиальной гликемии).

Ценность снижения аппетита и повышения чувства сытости в лечении сахарного диабета 2 типа вообще трудно переоценить. ГПП-1 воздействует напрямую на центры голода и насыщения в гипоталамусе. Так что это тоже большой и жирный плюс. А положительное влияние на сердце и нервную систему только-только изучается, и имеются лишь экспериментальные модели, но я уверена, что в ближайшем будущем мы узнаем об этих эффектах больше.

Кроме этих эффектов в экспериментах было доказано, что ГПП-1 стимулирует регенерацию и рост новых клеток поджелудочной железы, а разрушение бета-клеток блокирует. Таким образом этот гормон защищает поджелудочную железу от истощения и способствует увеличению массы бета-клеток.

Касалось бы, что мешает нам использовать эти гормоны в качестве лекарства? Это были бы почти идеальные лекарства, поскольку были бы идентичными человеческим гормонам. Но сложность состоит в том, что ГПП-1 и ГИП очень быстро разрушаются (ГПП-1 за 2 минуты, а ГИП за 6 минут) ферментом дипептидилпептидазой 4 типа (ДПП-4).

Но ученые нашли выход.

На сегодня в мире имеются две группы препаратов, которые так или иначе связаны с инкретинами (поскольку у ГПП-1 больше положительных влияний, чем у ГИП, то экономически выгодно было работать именно с ГПП-1).

1. Препараты, которые имитируют действие человеческого ГПП-1.
2. Препараты, которые блокируют действие фермента ДПП-4, тем самым продлевая действие своего гормона.

Последнее поколение препаратов

Препараты с инректиновой  активностью – лекарства от диабета самого последнего поколения, все еще находящиеся в стадии клинических экспериментов. Это самые перспективные, но пока и самые дорогие средства, предлагаемые фармацевтической промышленностью. По механизму действия они напоминают  сульфонилмочевину и меглитениды, то есть стимулируют синтез природного инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Принципиальная разница заключается в том, что стимуляция идет на более тонком, гормональном уровне и не связана напрямую с уровнем глюкозы и инсулина в крови. Препараты включают внутренний механизм взаимодействия всех четырех типов гормонопроизводящих клеток, прежде всего альфа и бета, которые синтезируют глюкагон и инсулин. В результате процесс идет в естественном режиме и ткани поджелудочной железы не гибнут от непосильного труда.

К сожалению, ряд побочных эффектов есть и здесь – сохраняется риск панкреатита, к препаратам формируются антитела, что может вызвать тяжелые аллергические реакции. Большинство инрективных  препаратов можно вводить только инъекционно (впрочем, диабетиков, которым в перспективе всегда светит инсулиновый шприц, уколами не испугаешь).

Препараты данной группы можно принимать только после тщательных анализов и тестов (прежде всего на переносимость). Они ожидаемо самые дорогие из всех лекарств от диабета. Отзывов об этих препаратов пока мало и они противоречивы. Покупать их и применять без назначения врача категорически нельзя!

В данную группу входят следующие вещества:

• Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) — вилдаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин;
• Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1: лираглутид, эксенатид.

У второй подгруппы препаратов есть целый ряд дополнительных плюсов. Они защищают альфа- и бета-клетки поджелудочной железы, способствуют снижению артериального давления, аппетита  и массы тела, что весьма актуально для большинства больных СД-2. При инректиновой терапии сахарного диабета нормализуется продвижение пищи в ЖКТ и процесс всасывания глюкозы стенками тонкого кишечника. Но стоят эти агонисты по российским меркам весьма недёшево.

Проводятся опыты по комбинированному применению инректиновых препаратов и метформина. Однозначного мнения об относительном вреде этого сочетания пока не сложилось, но очевидно, что негативный эффект метформина снижается. При этом больной получает возможность некоторой финансовой экономии (сокращается потребление очень дорогих инректиновых препаратов.

Ниже приводится таблица всех препаратов от диабета второго типа в разрезе действия, международного названия, российских аналогов, дозировки и нормы ежедневного приема.

В данной таблице проведен очень выборочный анализ, не учитывающий цену препаратов в зависимости от массы таблеток, их количества в упаковке и других критериев. Нет сомнения, что лекарства последнего поколения, которые сейчас стоят на порядок дороже привычных основной массе потребителей препаратов, будут в ближайшее время дешеветь.

Так или иначе, основными средствами борьбы с диабетом были и остаются не таблетки, а правильное питание, контроль уровня сахара в крови, здоровый образ жизни и при необходимости — инъекции инсулина.

Берегите себя!

Читайте так же:

Как ингибиторы ДПП-4 снижают уровень глюкозы в крови? Сравнительный анализ

Влияние ингибиторов ДПП-4 на уровни HbA 1c в крови в качестве монотерапии или в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами было протестировано в нескольких исследованиях продолжительностью 12-52 недель. Результаты этих важных испытаний были рассмотрены Дэвидсон (Davidson JA. Advances in therapy for type 2 diabetes: GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors.Cleve Clin J Med 2009;76(Suppl. 5):S28–S38pmid:19952301)  и будут кратко здесь приведены.

Лечение ситаглиптином показало среднее снижение уровня HbA 1c на 0,65% после 12 недель лечения, 0,84% после 18 недель лечения, 0,85% после 24 недель лечения, 1,0% после 30 недель лечения, а также 0,67% после 52 недель лечения.

Лечение саксаглиптином показало среднее снижение уровня HbA 1c  0,43-1,17%.

Лечение вилдаглиптином показало среднее снижение HbA 1c уровня на 1,4% после 24 недель в качестве монотерапии в подгруппе пациентов без предварительного перорального лечения и после короткого периода времени от постановки диагноза сахарный диабет.

1. В мета-анализе,который включал информацию о лечении сахарного диабета 2 типа  ситаглиптином и вилдаглиптином дольше 12 недель по сравнению с плацебо и другими пероральными сахароснижающими препаратами (Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;298:194–206pmid:17622601) показали снижение уровня HbA 1c на 0,74%. Этот результаты сахароснижающих свойств ингибиторов ДПП-4 был лишь немного менее эффективным, чем сульфонилмочевины и столь же эффективным, как у метформина и тиазолидиндионов в отношении снижения уровня глюкозы в крови.
2. В исследованиях с комбинированной терапией ингибиторами ДПП-4 и метформином в одной таблетке результаты были еще лучше из-за двух возможных причин.Во-первых, метформин оказывает влияние на повышение регуляции уровня глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), и, следовательно, этот препарат усиливает инкретиновый эффект ингибиторов ДПП-4. Второе возможное объяснение улучшенных результатов при применении комбинированного препарата является улучшение ситуации с соблюдением пациентами схемы лечение (применение одного перорального препарата вместо двух).
3. На сегодняшний день нет никаких публикаций о долгосрочной комплексной терапии этими препаратами и инъекциями инсулина.

Как ингибиторы ДПП-4 снижают уровень глюкозы в крови? Сравнительный анализ

Влияние ингибиторов ДПП-4 на уровни HbA 1c в крови в качестве монотерапии или в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами было протестировано в нескольких исследованиях продолжительностью 12-52 недель. Результаты этих важных испытаний были рассмотрены Дэвидсон (Davidson JA. Advances in therapy for type 2 diabetes: GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors.Cleve Clin J Med 2009;76(Suppl. 5):S28–S38pmid:19952301)  и будут кратко здесь приведены.

Лечение ситаглиптином показало среднее снижение уровня HbA 1c на 0,65% после 12 недель лечения, 0,84% после 18 недель лечения, 0,85% после 24 недель лечения, 1,0% после 30 недель лечения, а также 0,67% после 52 недель лечения.

Лечение саксаглиптином показало среднее снижение уровня HbA 1c  0,43-1,17%.

Лечение вилдаглиптином показало среднее снижение HbA 1c уровня на 1,4% после 24 недель в качестве монотерапии в подгруппе пациентов без предварительного перорального лечения и после короткого периода времени от постановки диагноза сахарный диабет.

1. В мета-анализе,который включал информацию о лечении сахарного диабета 2 типа  ситаглиптином и вилдаглиптином дольше 12 недель по сравнению с плацебо и другими пероральными сахароснижающими препаратами (Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;298:194–206pmid:17622601) показали снижение уровня HbA 1c на 0,74%. Этот результаты сахароснижающих свойств ингибиторов ДПП-4 был лишь немного менее эффективным, чем сульфонилмочевины и столь же эффективным, как у метформина и тиазолидиндионов в отношении снижения уровня глюкозы в крови.
2. В исследованиях с комбинированной терапией ингибиторами ДПП-4 и метформином в одной таблетке результаты были еще лучше из-за двух возможных причин.Во-первых, метформин оказывает влияние на повышение регуляции уровня глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), и, следовательно, этот препарат усиливает инкретиновый эффект ингибиторов ДПП-4. Второе возможное объяснение улучшенных результатов при применении комбинированного препарата является улучшение ситуации с соблюдением пациентами схемы лечение (применение одного перорального препарата вместо двух).
3. На сегодняшний день нет никаких публикаций о долгосрочной комплексной терапии этими препаратами и инъекциями инсулина.

ДПП-4 ингибиторы и сердце

В последние годы были опубликованы результаты нескольких исследований о защитном эффекте инкретинов на сердце (в основном GLP-1 аналоги), а также о благотворном влиянии ингибиторов ДПП-4. В исследованиях, проведенных на мышах, не  обладающих ДПП-4 рецепторами, которые принимали ситаглиптин, исследователи диагностировали острый инфаркт миокарда. У этих мышей была показана повышающая регуляция кардиозащитных генов и их белковых продуктов. В другом исследовании на мышах было показано, что лечение с помощью ситаглиптином может уменьшить площадь инфаркта; защитный эффект ситаглиптина был протеинкиназо зависимый.

У больных сахарным диабетом, которые также страдают от ишемической болезни сердца, было показано, что лечение ситаглиптином улучшило функцию сердца и перфузию коронарной артерии. Frederich и др.  опубликовали ретроспективное исследование о влиянии лечения саксаглиптином на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. В этом исследовании не был отмечен повышенный риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Что касается факторов риска коронарных заболеваний сердца, ингибиторы ДПП-4 могут способствовать снижению давления крови. Мистри и др.  показал, что ситаглиптин произвел небольшое, но статистически значимое снижение на 2-3 мм рт.ст. систолического и на 1,6-1,8 мм рт.ст. диастолического артериального давления крови остро (1 день) и в стационарном состоянии (день 5) у недиабетических больных от легкой до умеренной гипертензии.

Также было обнаружено, что ингибиторы ДПП-4 влияют на постпрандиальные уровни липидов. Матикайнен и др. показали, что лечение вилдаглиптином в течение 4 -х недель улучшает постпрандиальные триглицериды в плазме и аполипопротеина В-48-содержащего богатых триглицеридами метаболизм липопротеинов частиц после употребления пациентами с сахарным диабетом 2 типа богатой жирами пищи.

Boschmann и др. предположили, что ингибирование ДПП-4 усиливает постпрандиальную мобилизации липидов и окисление при активации симпатической системы, а не вследствие прямого влияния на метаболический статус. Другие ученые оценивали постпрандиальный синтез липидов и секрецию у животных

Они обнаружили, что ДПП-4 ингибирование, или фармакологическое увеличение GLP-1 рецептора (GLP-1R) сигнализации, уменьшает кишечную секрецию триглицеридов, холестерина и аполипопротеина В-48. Кроме того, эндогенная сигнализация GLP-1R имеет важное значение для контроля кишечного биосинтеза липопротеинов и секреции

Эти исследования и другие аналогичные проводимые исследования дают врачам надежду, что ингибиторы ДПП-4, как группа лекарственных средств будет иметь благотворное влияние не только на уровень глюкозы в крови, но и на работу сердца и коронарных артерий.

Производные сульфонилмочевины[править | править код]

Таблетированные сахароснижающие сульфаниламидные препараты являются производными сульфонилмочевины, отличаются друг от друга видом дополнительных радикалов, внедрённых в основную структуру.

Механизм сахароснижающего действия производных сульфонилмочевины заключается в том, что они способны связываться с АТФ-зависимыми калиевыми каналами на клеточных мембранах бета-клеток поджелудочной железы. Данное взаимодействие приводит к закрытию каналов (то же физиологически происходит при увеличении количества АТФ в бета-клетке при росте концентрации глюкозы в крови). Как следствие спонтанный выход ионов калия из бета-клеток приостанавливается, положительный заряд внутри бета-клеток нарастает, клеточная мембрана деполяризуется, и это запускает каскад сигналов, приводящий к увеличению выделения и образования нового инсулина. В связи с тем, что данное действие не опосредуется концентрацией глюкозы в крови, производные сульфонилмочевины способны снижать её уровень как при гипер- так и при нормогликемии. Как следствие, при приеме производных сульфонилмочевины всегда есть некоторый риск гипогликемии (слишком низкого уровня глюкозы в крови, что может проявляется внезапным чувством голода, дрожью, сердцебиением, нарушением остроты зрения и при более выраженном снижении концентрации глюкозы — дезориентацией и потерей сознания). Производные сульфонилмочевины не только несут с собой некоторый риск гипогликемии, но и ассоциируются с увеличением этого риска при совместном приеме с препаратами, которые при самостоятельном приёме обычно не связаны со значимым риском гипогликемии (метформином, ингибиторами ДПП-4, агонистами рецепторов ГПП-1). Поэтому при добавлении этих препаратов к производному сульфонилмочевины дозу последнего зачастую немного уменьшают.

Саксаглиптин (онглиза®) – ингибитор дипептидилпептидазы-4

Саксаглиптин относится к классу ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) – фермента, участвующего в инактивации гормонов-инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП­1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида, которые, как было дока­зано, обеспечивают 50–70 % постпран­диальной секреции инсулина. Обладая высокой селективностью и сродством к ДПП-4, препарат блокирует действие фермента, что приводит к увеличению постпрандиального уровня нативного ГПП-1 у пациентов с СД2 в 1,5–3,0 раза. Это в свою очередь не только способствует увеличению секреции инсулина и как следствие – снижению уровня гликемии после приема пищи, но и подавляет секрецию глюкагона, стимулирующего процессы глюконео­генеза в печени, что приводит к сниже­нию уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН) . При этом саксаглиптин образует с ферментом комплекс мед­ленной диссоциации, в результате чего ДПП-4 находится в состоянии равно­весия между активной и неактивной формами, что позволяет препарату не только сохранять ингибирующее дей­ствие в отношении фермента в течение 24 часов, но продолжать подавлять его активность in vivo даже при резком воз­растании концентрации ГПП-1 .

Таким образом, механизм действия саксаглиптина позволяет контролиро­вать и ГПН, и постпрандиальную гли­кемию (ППГ), и интегральный показа­тель уровня глюкозы в крови – HbA1c, быстро и эффективно обеспечивая поставленные цели терапии.

Саксаглиптин назначается в дозе 5 мг независимо от приема пищи в удобное для пациента время. Не требуется кор­рекции дозы препарата в зависимости от возраста, пола, наличия сопутству­ющих ССЗ и болезней печени.

ДПП-4 ингибиторы и масса тела пациентов

Исследования о влиянии ингибиторов ДПП-4 на массу тела пациента продемонстрировали разные результаты. Носчитается, что препараты этой группы оказывают нейтральное действие на массу тела. Исследования, посвященные лечению ситаглиптином, показали изменчивость между 1,5 кг потери веса за 52 недели терапии до 1,8 кг прироста массы тела в течение 24 недель терапии. Исследования, посвященные лечению вилдаглиптином, показали изменчивость между 1,8 кг потери веса до 1,3 кг прироста массы тела в течение 24 недель терапии. Аналогичные исследования, посвященные саксаглиптину, показали изменчивость между 1,8 кг потери веса до 0,7 кг прироста массы тела в течение 24 недель терапии. В мета-анализе 13 исследований, касающихся лечения всеми тремя ингибиторами ДПП-4, эффект этой группы препаратов в отношении массы тела был нейтральным.

Заключение

Безусловно реальная клиническая практика характеризуется огромным многообразием задач и ситуаций, тре­бующих от врача быстрого принятия оптимального решения, позволяю­щего достигать поставленных целей. В отношении СД2 правильное реше­ние предполагает своевременную интенсификацию терапии, выбор наиболее рациональной схемы лече­ния с учетом сопутствующих заболе­ваний, риска возможных нежелатель­ных явлений, обеспечивающей опти­мальное соотношение риск/польза для пациента. Препарат саксаглиптин группы ингибиторов ДПП-4 обладает благоприятным соотношением риск/ польза при применении пациентами с СД2. Эффективно снижая показа­тели гликемии как в монотерапии так и в комбинации с метформином ПСМ и тиазолидиндионами, сакса­глиптин характеризуется хорошими показателями безопасности и пере­носимости, позволяющими широко применять его пациентами с СД2 и такими сопутствующими заболева­ниями, как ожирение, ССЗ, ХБП, НАЖБП и др.